Programmpunkt

Titel: Langzeitdaten zum kardiovaskulären Sicherheitsprofil von Fenfluramin in der Behandlung des Dravet-Syndroms: Interimanalyse einer Open-Label Safety Extensionstudie
ID: P 103
Art: Postervortrag
Session: Pharma-Poster

Referent: Milka Pringsheim (Vogtareuth/DE, Salzburg/AT, München/DE)


Abstract - Text

Einleitung: In zwei kürzlich beendeten klinischen Phase-3-Studien zeigte Fenfluramin (FFA) eine überlegene Wirksamkeit in der Reduktion konvulsiver Anfälle bei Kindern und jungen Erwachsenen (2-18 Jahre) mit Dravet-Syndrom gegenüber Placebo. FFA, ursprünglich im Handel zur Gewichtsreduktion, wurde 1997 nach Berichten über Herzklappenerkrankungen (Valvular heart disease, VHD) und pulmonale Hypertonie (PAH) bei adipösen Patienten, die mit ≥60 mg/Tag behandelt wurden, vom Markt genommen. Hier berichten wir die kardiovaskulären Sicherheitsdaten einer Interimsanalyse der Langzeit-Safety-Extensionstudie (NCT02823145) von niedrig-dosiertem Fenfluramin in der Behandlung von Kindern und jungen Erwachsenen mit Dravet-Syndrom.

Methodik: In diese Open-Label-Extensionstudie (OLE) eingeschlossen werden konnten Patienten mit Dravet-Syndrom, die eine der beiden Phase-3-Studien erfolgreich beendet hatten. Patienten mit bestehender VHD, PAH oder Aorten-/Mitralinsuffizienz jedweden Grades waren von der Teilnahme an den Phase-3-Studien ausgeschlossen. Alle Patienten in der OLE-Studie begannen mit FFA 0,2 mg/kg/Tag. Die Dosis konnte nach 4 Wochen entsprechend Wirksamkeit und Verträglichkeit in Schritten von je 0,2 mg/kg/Tag bis zu einem Maximum von 0,8 mg/kg/Tag, jedoch max. 30 mg/Tag (0,5 mg/kg/Tag bzw. max. 20 mg/Tag bei gleichzeitiger Einnahme von Stiripentol) auftitriert werden. Zur Beurteilung von Herzklappenfunktion und Pulmonalarteriendruck wurden zu Beginn der Extensionsphase, nach Woche 6 und danach alle 3 Monate Echokardiografien durchgeführt. VHD wurde definiert als ≥ moderate Mitralinsuffizienz und/oder ≥ leichte Aorteninsuffizienz. PAH wurde definiert als Vorliegen eines Pulmonalarteriendrucks >35 mmHg.

Ergebnisse: Zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung (Cut-off 13. März 2018) waren 232 Patienten in die Studie eingeschlossen und hatten mindestens eine FFA-Dosis erhalten. 22 (9,5%) Patienten beendeten die Behandlung wegen mangelnder Wirksamkeit (16), aus eigener Patientenentscheidung (2), Nebenwirkungen (1), Tod (1 SUDEP), aus ärztlicher Entscheidung (1) sowie Entscheidung der Bezugsperson (1). 128 (55,2%) der Patienten waren männlich und das mittlere Alter lag bei 9,1 (±4,7) Jahren. Die Behandlungsdauer mit FFA lag im Median bei 256 (58-634) Tagen. Kein Patient zeigte zu irgendeinem Zeitpunkt im Studienverlauf eine Klappenerkrankung oder PAH. Es fanden sich lediglich intermittierende physiologische Mitralklappen-Regurgitationen ("Trace").

Schlussfolgerung: In der Langzeit-Safety-Studie bei Patienten mit Dravet-Syndrom entwickelten die Studienteilnehmer während einer bis zu 21 Monate dauernden täglichen Anwendung von Fenfluramin weder Herzklappenveränderungen noch eine pulmonale Hypertension. Diese Daten sprechen dafür, dass Fenfluramin angesichts seiner nachgewiesenen Wirksamkeit und Verträglichkeit ohne kardiovaskuläre Nebenwirkungen eine relevante Erweiterung der Therapieoptionen für Patienten mit Dravet-Syndrom darstellt.