Programmpunkt

11:15–11:30

Titel: Aktivierung des Wnt-Signalweges in TSC-assoziierten subependymalen Riesenzellastrozytomen - ein möglicher Faktor für partielle mTOR Inhibitor Resistenz?
ID: FV 03
Art: Abstractvortrag
Session: Freie Vorträge V

Referent: Sharon Samueli (Wien/AT)


Abstract - Text

Einleitung: Subependymale Riesenzellastrozytome (SEGA) treten bei bis zu 20% der Pat. mit Tuberöse Sklerose Komplex (TSC) auf und können zu akuten lebensbedrohlichen Komplikationen führen1. Seit dem Jahr 2012 ist der selektive mTOR (Abk. engl. mechanistic Target of Rapamycin) Inhibitor Everolimus für die Behandlung von nicht operablen SEGAs und renalen Angiomyolipomen sowie seit 2017 für therapierefraktäre fokale Epilepsie zugelassen. Das Ansprechen ist jedoch variabel und unabhängig vom Mutationstyp, -ort und dem Plasma-Talspiegel2. Das wirft die Frage auf, ob zusätzliche molekulare Faktoren, neben der zugrundeliegenden mTOR Aktivierung, das Wachstum von SEGAs beeinflussen. In der aktuellen Literatur wurde unter anderemder kanonische Wingless (Wnt) Signalweg (SW) als Aktivator des mTOR-SW beschrieben3. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Rolle des kanonischen Wnt-SW in SEGAs weiter zu untersuchen.

Material/Methode: Einschlussriterien: klinisch diagnostizierte TSC, SEGA OP an unserer Institution zw. 2005-2015, keine präOP mTOR Inhibitor Therapie. Das Gewebe wurde mittels digitaler Immunhistochemie analysiert.

Ergebnisse: Gewebeproben von 8 Pat. - medianes Alter bei der OP: 14,5 (4-33) Jahre - erfüllten die Einschlusskriterien. Die Zellen in der Kohorte zeigten eine klare Dominanz des glialen Markers GFAP (Glial fibrillary acidic protein), während die neuronalen Marker Synaptophysin und MAP2 nur eine sehr fokale Expression zeigten. SEGA Zellen glialen Ursprungs zeigten eine zytoplasmatische Akkumulation von β-Catenin (β-Cat) und Expression von pLRP6, als Marker für die Aktivierung des kanonischen Wnt-SW. Darüber hinaus wurde eine abnehmende pS6 Expression - Marker für mTOR Aktivierung - mit zunehmendem Patientenalter gefunden.

Diskussion: In der vorliegenden Studie konnte eine Aktivierung des kanonischen Wnt-SW in SEGA Zellen mit glialem Ursprung nachgewiesen werden. Diese zeigte sich, im Gegensatz zur mTOR Aktivierung, altersunabhängig. Diese Beobachtung wird von den klinischen Daten unterstützt, die zeigen, dass SEGAs hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen, jedoch selten bei Erwachsenen wachsen1. Diese Studie liefert Hinweise auf die Beteiligung von Wnt/β-Cat/LRP6-Signalen an der Tumorgenese von SEGAs. Um den genauen Mechanismus und die Bedeutung von Wnt für die partielle Resistenz von mTOR Inhibitoren4, auch in Hinblick auf (Anti)Epileptogenese, zu klären sind weitere Studien von Nöten.

 

  1. Samueli S et al. Tuberous Sclerosis Complex: new criteria for diagnostic work-up and management. Wien Klin Wochenschr2015;127:619-630.
  2. Kwiatkowski DJ, Wagle N. mTOR Inhibitors in Cancer: What Can We Learn from Exceptional Responses? EBioMedicine2015;2:2-4.
  3. Shimobayashi M, Hall MN. Making new contacts: the mTOR network in metabolism and signalling crosstalk. Nat Rev Mol Cell Biol2014;15:155-162.
  4. Franz DN et al. Long-Term Use of Everolimus in Patients with Tuberous Sclerosis Complex: Final Results from the EXIST-1 Study. PLoS One2016;11:e0158476.